Hi-C|多組學(xué)分析識別人胰腺β細(xì)胞和功能的順式調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)

2型糖尿病作為一種復(fù)雜疾病，多因個體差異、飲食和環(huán)境因素共同影響。雖然GWAS研究已經(jīng)鑒定出上百個T2D表型關(guān)聯(lián)的遺傳位點，但β細(xì)胞的識別與功能，及靶標(biāo)基因的功能變異仍待深入研究。

EndoC-βH1作為一種細(xì)胞模型，用于研究β細(xì)胞功能和糖尿病的遺傳和環(huán)境病因。但對該模型，缺乏對其分子景觀的全面了解。文中，作者報道了EndoC-βH1的染色體（光譜核型分析）、遺傳（基因分型）、表觀基因組（ChIP-seq和ATAC-seq）、染色質(zhì)相互作用（Hi-C和Pol2 ChIA-PET）和轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq和miRNA-seq） 的圖譜。對這些圖譜的分析定義了β細(xì)胞中已知（如PDX1和ISL1）和推定的（如PCSK1和mir-375）特異性順式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，并鑒定了等位基因?qū)樖秸{(diào)節(jié)元件的影響。

重要的是，與原代人胰島和/或β細(xì)胞的圖譜相比較，結(jié)果表明染色質(zhì)環(huán)的保守性，同時突出了EndoC-βH1中的染色體畸變和胎兒基因組特征。這些分子圖譜和創(chuàng)建的網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序，對探測和操控糖尿病中β細(xì)胞識別和功能的遺傳程序而進(jìn)行的實驗設(shè)計提供有效工具。

多組學(xué)分析結(jié)果在不同細(xì)胞中的比較。Hi-C互作表明在 EndoC-bH1 和人原代胰島SLC30A8位點有特異性loop，但在GM12878中缺乏。

為示意功能性順式調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，文中在EndoC-bH1中采用RNA聚合酶（Pol2）ChIA-PET，鑒定了25,336個推定的Pol2介導(dǎo)的染色質(zhì)互作。進(jìn)一步過濾，與ATAC-seq OCRs取交集，得到16,756個互作，大多數(shù)與活性增強(qiáng)子和啟動子關(guān)聯(lián)。且與已在人胰島中報道過的互作一致，包括 ISL1和PDX1位點。

參考文獻(xiàn)

Lawlor N,Márquez EJ,et al. Multiomic Profiling Identifies cis-Regulatory Networks Underlying Human Pancreatic β Cell Identity and Function.Cell Rep,2019,26(3):788-801.

 

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