非小細(xì)胞肺癌患者腸道微生物多樣性預(yù)示ICI療效

本研究納入了70例NSCLC患者，年齡中位數(shù)為70歲，所有患者均接受了抗PD-1/抗PD-L1單藥治療，50%的患者首次治療。隨訪時間中位數(shù)為9.7個月，16例（23%）患者在ICI開始前1個月接受ATB治療。

作者檢測的隊列中所有患者alpha多樣性在OS＞12個月和OS＜12個月的患者之間差異不顯著。依據(jù)臨床數(shù)據(jù)比較了組間GM的組成。在PFS＞6個月的患者中，Ruminococcaceae UCG 13 和?Agathobacter富集。在OS＞12個月的患者中Lachnospiraceae UCG 001富集。

作者研究了ATB對GM組成的影響。ATB的使用與Shannon和Inverse Simpson指數(shù)減少有關(guān)（圖1A）。在分析ATB和無ATB組beta多樣性時，聚類到兩個clusters（圖1B）。未接受ATB治療的患者糞便中富集Clostridia，尤其是Ruminococcaceae UCG 13、Clostridiales?和?Agathobacter（圖1C）。而接受ATB治療的患者糞便中富集Hungatella（圖1D）。

?圖1所有ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成按照抗生素使用分層

由于ATB的使用顯著改變了GM的組成，作者通過排除接受ATB治療的患者來描述GM組成。在無ATB組，alpha多樣性降低與較短的OS有關(guān)（圖2A）。在beta多樣性分析中沒有發(fā)現(xiàn)不同的clusters。Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter在具有良好ORR和PFS＞6個月的個體中富集（圖2B和2C）。Ruminococcaceae UCG 13在OS＞12個月的患者中富集（圖2D）。在未接受ATB治療的患者中，Clostridiales order在OS＞12個月的患者中富集（圖2D）。

GM含有和缺乏Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter的NSCLC患者的Kaplan-Meier生存曲線顯著分開。在未接受ATB治療的患者中，Ruminococcaceae UCG 13存在與較長的OS和PFS有關(guān)（圖3A）。在未接受ATB治療的患者中，Agathobacter與較長的OS和PFS有關(guān)（圖3C）。所有患者中Ruminococcaceae UCG 13存在與較長的OS有關(guān)（圖3B）。所有患者中Agathobacter存在與較長的OS和FPS有關(guān)（圖3D）。多變量分析進(jìn)一步證明了Ruminococcaceae UCG 13的存在與OS改善相關(guān)。而Agathobacter差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

?圖2未接受抗生素治療的ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成與預(yù)后之間的關(guān)系

?圖3 ICI治療的NSCLC患者Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter?存在與否對總體生存率的分層

考慮到GM與irAE之間的可能存在聯(lián)系，作者分析了經(jīng)歷臨床相關(guān)irAE的患者（＞2級）和不嚴(yán)重的irAE患者（1級或無）之間的GM組成間的差異。在未接受ATB治療的患者和所有患者中，組間的細(xì)菌多樣性沒有差異。LEfSe分析中Lactobacillaceae和DESeq2分析中Raoultella?在未經(jīng)歷嚴(yán)重irAE患者糞便中富集（圖4A和4B）。盡管Akkermensia與改善的臨床結(jié)果無關(guān)，但是其與較輕的irAE相關(guān)（圖4B）。

圖4 ?ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成與免疫相關(guān)不良事件之間的關(guān)系