Nature | 宏基因組助力揭示腸道尼古丁積累的病理影響并確定一種內源性尼古丁可降解腸道的細菌

文章標題：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine

合作單位：北京大學基礎醫(yī)學院

期刊名稱：Nature

研究方法：宏基因組

樣品類型：人糞便

影響因子：69

研究背景

吸煙是人類最常見的不健康行為之一，世界衛(wèi)生組織將吸煙列為可預防死亡的主要原因。戒煙是延長預期壽命的最有效方法，但由于尼古丁的強大成癮性和戒斷癥狀，戒煙并不容易實現。尼古丁降解最近被認為是阻斷尼古丁誘發(fā)的病理的一種策略。NAFLD(非酒精性脂肪肝病)包含廣泛的病理，通常從簡單的脂肪變性發(fā)展為NASH(非酒精性脂肪性肝炎)，然后在某些情況下發(fā)展為肝硬化和肝癌。由于腸道產生的代謝物在通過腸-肝軸的NAFLD進展中具有關鍵作用，因此建立腸道尼古丁積累、腸源性代謝物和NAFLD進展之間的關系可以為吸煙相關的肝臟疾病提供新的線索。

研究策略

研究結果

1.腸道細菌降解回腸中尼古丁

在吸煙者的回腸粘膜組織中檢測到高水平的尼古丁，表明在吸煙期間尼古丁會在腸道中積聚(圖1a)。內源性腸道細菌有助于尼古丁的降解(圖1C)。從公共宏基因組數據庫中篩選攜帶已知尼古丁分解代謝基因的潛在菌株。在幾個菌株中發(fā)現了nicA基因(一種已知的尼古丁降解酶)的同源序列，表明這些菌株具有降解尼古丁的潛力。宏基因組學分析發(fā)現B.xylansolvens可能含有尼古丁分解代謝基因，并被鑒定為與LN和HN組之間的分離相關的主要驅動因素(圖1D),B.xylansolvens在nicX存在的情況下具有降解尼古丁的能力。

擴展數據圖1-高尼古丁和低尼古丁吸煙者的腸道菌群組成差異

2.尼古丁激活腸道AMPKa-1

尼古丁處理以劑量依賴的方式誘導回腸器官中AMPKa在Thr172磷酸化(擴展數據圖4A,b)。此外，吸煙在回腸末端激活了回腸AMPKa,這種作用的強度與吸煙者組織中的尼古丁水平呈正相關(圖2A)。此外，在所有三種尼古丁暴露的SPF小鼠模型中，回腸中的磷酸化AMPKα(p-AMPKa)均增加(擴展數據圖4C-e)。AMPKa有兩種亞型，即AMPKα1和AMPKα2)。研究者建立了腸上皮特異性AMPKal(Prkaal△IE)和AMPKa2(Prkaa2AIE)基因敲除小鼠系(擴展數據圖4F)。B.xylansolvens在nicX存在下減輕了尼古丁誘導的回腸p-AMPKα的激活，腸道上皮AMPKal的缺失有助于改善尼古丁加速的NASH小鼠模型的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。

圖2-尼古丁誘導的NAFLD進展中腸AMPKa-SMPD3軸的激活

3.P-AMPKa-SMPD_3-神經酰胺軸與NASH

SMPD3的過表達逆轉了由于回腸器官中AMPKa1缺乏而導致的神經酰胺水平的降低。在尼古丁加速的NASH小鼠模型中，在B.xylanisolvens存在的情況下，被B.xylansolvens定植的SPF小鼠回腸神經酰胺減少。此外，口服GW4869降低了回腸神經酰胺的水平，并且在尼古丁飲用模型中伴隨著較低的NAFLD嚴重程度。尼古丁誘導的腸道AMPKa-SMPD3軸的激活通過增加腸道神經酰胺的產生來促進非酒精性脂肪肝的進展，因此抑制SMPD3是一種潛在的緩解肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化的策略。

圖3-p-AMPKa和SMPD3在腸道神經酰胺產生中的相互作用

4.B.xylanisolvens與臨床非酒精性脂肪肝

收集了83名經活檢診斷為NAFLD患者的微生物數據，將患者分為吸煙者(n=41)和非吸煙者(n=42)。這B.xylansolvens介導的尼古丁降解可能保護吸煙者的肝功能。NASH患者的血清神經酰胺水平，尤其是主要來自腸道的神經酰胺(D18:1/16:0)水平顯著高于NAFL患者(圖4h),并與B.xylansolvens的豐度呈負相關(圖4l)。綜上所述，腸道尼古丁蓄積是吸煙者臨床NAFLD進展的危險因素，同時也表明具有尼古丁降解活性的B.xylansolvens具有保護作用。

圖4.B.xylanisolvens介導的尼古丁降解與臨床NAFLD進展呈負相關

研究總結

該研究發(fā)現尼古丁在吸煙期間在腸道中積聚并加速NAFLD的進展，但它可以被人類共生菌B.xylansolvens有效降解。揭示了了腸道尼古丁積累的病理影響，并確定了一種內源性尼古丁降解腸道細菌，該細菌對預防和治療吸煙者的NASH具有潛在價值。